礼来投资QurCanPLNP平台，挑战血脑屏障递送难题

近日，全球制药巨头礼来（Eli Lilly）宣布了一项重要战略合作：与加拿大生物技术公司QurCan Therapeutics达成独家研究与合作协议，双方将共同开发针对中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）疾病的遗传药物。这一合作标志着礼来在突破血脑屏障递送难题上迈出了关键一步。

根据协议，QurCan将利用其专有的“靶向工程响应聚合物”（TERP™）递送平台主导前期早期研究，而礼来则负责后续的临床开发及全球商业化事宜。作为合作的一部分，礼来不仅支付了首付款，还进行了战略股权投资，并承诺为每个研发项目提供最高达2.37亿美元的研发支持与里程碑付款，同时在产品上市后按全球净销售额收取分级特许权使用费。

TERP™平台的核心创新在于其独特的双通路设计。与传统的聚合物-脂质纳米颗粒（LNP）不同，TERP™将核酸包载功能与靶向功能分离：内层脂质结构负责高效包载和保护核酸，而外层聚合物壳则通过两条独立但协同作用的路径跨越血脑屏障。第一条路径依赖于聚山梨酯80吸附血液中的载脂蛋白E（ApoE），借道脑血管内皮细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）介导跨胞转运；第二条路径则利用麦芽糊精骨架上的葡萄糖基团，主动结合脑内皮细胞高表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）。这种设计理论上可以显著提高药物进入脑组织的效率。

然而，从目前公开的临床前数据来看，TERP™平台仍处于需要谨慎验证的阶段。QurCan检索到的核心数据主要来自专利披露，其中一组动物实验显示，相较于仅利用LDLR相关通路的单通路配方，双通路TERP™在给药2小时后产生的脑内MRI信号约为2.6倍，钆含量富集超过2.7倍。尽管这些数字令人鼓舞，但需要注意的是，比较对象并非标准载体，因此这些结果更多地表明在原有设计基础上增加GLUT1相关机制可能进一步改善脑内分布，而非直接证明TERP™的绝对递送效率超越现有主流载体。

更重要的是，脑内药物富集并不等同于功能性表达。在另一组实验中，研究人员将Cy5荧光标记的mRNA装入TERP™颗粒，经静脉注射后在脑组织切片中检测到相关信号，初步证明了载荷定位的可能性。但荧光信号仅能说明载荷到达了目标区域，尚未完成功能性蛋白表达、内体逃逸及有效药效验证。一款真正有效的CNS核酸递送系统，需要连续完成多道转换：跨越血脑屏障、进入目标细胞、摆脱内体、释放完整核酸，随后产生功能蛋白、实现基因沉默或完成编辑。任何一道环节效率不足，都可能导致最终药效归零。

此外，“可重复给药”同样是亟待验证的关键问题。非病毒载体理论上比AAV更适合重复给药和剂量调整，但高分子-脂质颗粒多次进入人体后，是否会触发补体激活、诱导针对特定材料的抗体、改变蛋白冠，或者产生加速血液清除等现象，仍需系统的重复给药和临床数据回答。与此同时，增加聚合物外层也会显著提高CMC复杂度，聚合物的分子量分布、接枝比例、表面覆盖程度、游离聚合物残留、颗粒结构和批间一致性，都可能成为需要重新定义的因素。

对于礼来而言，此次合作是其在神经系统领域战略布局的重要一步。尽管礼来已布局AAV、外泌体、LNP等多种递送技术，但在中枢神经系统递送方面仍存在未完成的拼图。TERP™平台若能后续证明功能性表达和重复给药能力，将为其提供一种非病毒、系统给药的路径选择。目前，该平台仍处于技术选项阶段，远非最终解决方案，但无疑为礼来在神经系统基因药物领域的探索增加了新的可能性。