两条核心演进路线

2021年，Sotorasib的获批为突变肺癌患者带来了全新治疗选择，也点燃了全球药企深耕KRAS靶点的热情。然而，短短几年后，行业格局已发生显著变化。2026年上半年，RevMed的Pan-RAS抑制剂引发关注；下半年，罗氏凭借Divarasib在III期Krascendo 1研究中的优异表现，再次成为焦点。

7月2日，罗氏公布了Divarasib的III期临床试验结果。数据显示，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）两大核心终点上，Divarasib均展现出统计学与临床双重显著获益，且疗效全面优于现有的Sotorasib和Adagrasib。这一实打实的头对头优效数据，使得Divarasib有望成为KRAS G12C突变亚型后线肺癌的全新标准治疗方案。

从RAS靶点数十年的研发历程来看，Divarasib的成功释放出明确信号：靶点突围的上半场拼的是‘从0到1’的成药突破，而下半场则聚焦于‘从1到N’的代际革新。在竞争日益激烈的当下，先发优势的时代可能已经接近尾声。

Divarasib的核心优势在于其对Switch-II口袋深处‘后口袋’（back-pocket）相互作用的系统优化。这种优化显著增强了抑制剂的非共价结合亲和力，使其在生化实验中展现出皮摩尔级别的SOS交换抑制活性，共价反应动力学（kinact/KI）较现有药物快12-100倍。在细胞水平，Divarasib对KRAS G12C的烷基化效率显著优于现有临床药物，并在多种KRAS G12C阳性肿瘤细胞系中表现出强效增殖抑制作用。

如今，这些优势已在人体临床试验中得到充分验证。Divarasib的成功不仅宣告KRAS G12C靶向治疗迈入2.0时代，也为后续研发提供了新的方向。

当前，RAS领域分化出两条核心演进路线。第一条是向前线渗透。目前，安进、BMS、礼来、罗氏等跨国药企均已推进各自KRAS G12C抑制剂的一线联合III期注册临床试验。早期临床数据显示，KRAS G12C抑制剂一线联合方案的疗效显著优于后线单药治疗，客观缓解率稳定落在60%-80%区间，部分优化给药剂量或PD-L1高表达亚组的缓解率可进一步提升。

第二条路线则是靶点版图的拓宽。从单一G12C亚型向KRAS G12D、G12V及广谱Pan-（K）RAS抑制剂拓展，以覆盖胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、非G12C突变肺癌等体量更大、临床需求更迫切的患者群体。目前，Pan-KRAS和KRAS G12D两条管线竞争最为激烈，预计将成为全球药企押注的下一增长曲线。

RAS靶点的长期价值

自40多年前作为癌基因被发现以来，RAS一直被认为是药物开发的顶级靶点。尽管攻克KRAS G12C的成药性曾被视为‘不可能的任务’，但随着Sotorasib的获批，这一局面已被打破。如今，Divarasib的成功不仅证明了KRAS G12C靶向治疗的巨大潜力，也为其他RAS亚型的开发提供了重要参考。

可以预见，随着更多创新药物的涌现，RAS靶点将在未来几年内持续吸引全球药企的关注。无论是向前线渗透，还是拓宽靶点版图，RAS领域的每一次突破都将为癌症患者带来新的希望。